Liječenje teškog oblika depresije personaliziranim moždanim implantatom

Povijest neurostimulacijske medicine stara je više od osam desetljeća. Započela je s elektrokonvulzivnom terapijom (ECT), primjenom impulsa električne struje na mozak u cijelosti ili na pojedine njegove regije, a s ciljem smirivanja neuroloških i psihijatrijskih simptoma u pacijenata kod kojih se kliničko poboljšanje nije moglo postići uobičajenim, fizički manje invazivnim neuropsihijatrijskim postupcima.

Elektrošokovi u psihijatrijskim azilima

Počev od 1938. u Italiji i 1939. u Velikoj Britaniji i pionirskih pokušaja “resetiranja” moždane funkcije puštanjem električne struje kroz glavu u svrhu liječenja shizofrenije i depresije, pa sve tamo negdje do početka 1970-ih godina, način na koji se električna struja primjenjivala u neuropsihijatrijskoj terapiji mogao bi se, u nedostatku boljeg izraza, doslovce nazvati šokantnim.

U tim ranim godinama terapijskih strujnih udara na mozak, pacijenti su na otvorenim odjelima psihijatrijskih azila bili po nekoliko puta tjedno vezivani za krevete, pa elektrošokirani, isprva bez anestetika ili sredstava za opuštanje mišića, a u pravilu bez prethodnog davanja informiranog pristanka na takav oblik liječenja. Nije stoga neobično što su mnogi pacijenti podvrgnuti ECT-u opisivali kako su takvo liječenje doživljavali kao zlostavljanje, ugnjetavanje i kažnjavanje zbog njihove psihičke ili neurološke bolesti.

Dodatne kontroverze u prakticiranju ECT-a vezane su za činjenicu da je elektrošokiranje bio zahvat s tada još nedovoljno razjašnjenim fiziološkim mehanizmom djelovanja, nepredvidivim opsegom i oblicima trajnih nuspojava, te nepostojanjem jasnih i jednoznačnih službenih medicinskih smjernica o minimalnim standardima uporabe ECT-a.

Dokumentarna fotografija pripremanja psihijatrijskog pacijenta za moždane elektrošokove tijekom 1940-ih godina u Velikoj Britaniji. Lijevo (ili desno?): nurse Ratched
Dokumentarna fotografija pripremanja psihijatrijskog pacijenta za moždane elektrošokove tijekom 1940-ih godina u Velikoj Britaniji. Lijevo (ili desno?): nurse Ratched

Od struje do mikrostruje

Unatoč neospornoj činjenici da je u znatnom postotku pacijenata ECT zaista rezultirao olakšanjem i smirivanjem psihijatrijskih i simptoma (nešto više kod depresivnih nego kod shizofrenih bolesnika), ipak je i pored znatnog ublažavanje procedure primjenom anestetika i mišićnih relaksansa tijekom kasnijih godina, fama koja je stvorena u vezi ECT-a imala nezanemariv negativan utjecaj na stavove javnosti i stručnih znanstvenih krugova prema takvoj vrsti liječenja, pa i prema psihijatriji u cjelini.

Kako su se poslije 1970-ih kroz iduća desetljeća proširivale i produbljivale spoznaje o neuroanatomiji i fiziologiji živčanog sustava, a paralelno s njima se usavršavala medicinska tehnologija i saznanja o učincima različitih vrsta, voltaža, frekvencija i snage električne struje na pojedine regije mozga, tako se postupno napuštala praksa sirove, slabo kontrolirane i neumjerene „brute force“ primjene elektriciteta na cjelokupan mozak, te je započelo razdoblje sve selektivnije, preciznije i specifičnije primjene elektrostimulacije moždanih regija sa sve jasnije definiranom svrhom i sve predvidljivijim rezultatima.

Današnje suvremene tehnike neurostimulacije i neuromodulacije minuciozan su alat u rukama stručnih terapeuta. Umjesto prislanjanja metalnih tanjurastih elektroda na sljepoočnice, laserskom preciznošću se izravno u ciljane moždane regije implantiraju mikroelektrode tanje od vlasi kose, a nekadašnje elektrošokove s neshvatljivo visokim voltažama i amperažama zamijenili su mili- i mikrovoltažni impulsi s frekvencijama i jačinama koje u potpunosti odgovaraju vrijednostima kakve sâmi neuroni koriste prilikom fiziološkog prijenosa živčanih impulsa.

Prepoznavanje i definiranje neuroloških biomarkera

Ipak, vjerojatno najveći napredak u području neurostimulacijske medicine postignut je uvođenjem i korištenjem računala i njihove mikroprocesorske i programske snage i umjetne inteligencije. Imitirajući fiziološke puteve neuralnih signala, implantirane mikroelektrode bilježe impulse iz precizno „sondiranih“ moždanih regija, a računala te impulse brzinom misli pročišćavaju od nepoželjnog šuma, izdvajajući iz njih jasne i prepoznatljive mikroelektrične signale. Ti signali posjeduju tipične, ponavljajuće oblike i voltaže vezane za specifične aktivnosti moždanih centara, pa služe kao svojevrsni biomarkeri, obrasci prema kojima računala prepoznaju prisutnost ili izostanak normalne moždane aktivnosti.

Računalnom analizom elektro-zapisa iz moždanih centara moguće je razlikovati normalnu od patološke moždane aktivnosti, a potom „zatvoriti električni krug“, tj. kroz mikroelektrode poslati mikroelektrični signal u izvršne moždane centre ili periferne organe, te putem elektrostimulacije poticati ili korigirati njihov rad.

No, takvo sklopovlje – u kojemu osjetilne (senzorske, aferentne) elektrode bilježe tipične moždane neuroelektrične biomarkere, a AI-računalo ih obrađuje i analizira, te putem izvršnih (eferentnih) elektroda korigira rad živčanog sustava – relativno je jednostavno osmisliti i realizirati samo u slučajevima kada je posrijedi relativno jednostavno, motoričko neurološko oštećenje. Npr, umjesto amputirane ruke, robotička šaka opremljena senzorima za dodir šalje informacije u točno onaj senzomotorički dio kore velikog mozga koji zadužen za kontrolu pokreta te šake, a krug zatvaraju mikroimpulsi koji iz te regije upravljaju i kontroliraju pokrete ruke, šake i prstiju.

Elektromodulacija viših funkcija

Ali, za mnoge tzv. više cerebralne funkcije – razum, svijest, emocije, raspoloženje – nije uopće jednostavno pronaći moždanu regiju čija normalna aktivnost je odgovorna za njihovo pravilno funkcioniranje. Tek posljednjih godina realizirani su prvi uspješni radovi na prepoznavanju tipičnih moždanih električnih obrazaca (biomarkera) za neke od viših mentalnih funkcija. S prvim uspjesima u njihovom točnom lociranju i prepoznavanju, uslijedili su i prvi ozbiljniji eksperimenti s ciljem korigiranja patoloških promjena u tim regijama odgovornim za neke od najčešćih neuroloških i psihijatrijskih bolesti i poremećaja, npr. shizofrenije i depresije.

Tako je prije godinu dana tim istraživača Sveučilišta California u San Franciscu (UCSF) u mozak 36-godišnje žene koja je godinama patila od vrlo teškog oblika depresije ugradio mikroelektrode koje su omogućile analizu i definiranje tipičnog ponavljajućeg obrasca moždane električne aktivnosti kakav se pojavljuje tijekom napadaja depresije. Taj električni obrazac je posebna vrsta električnog signala čija pojava najavljuje nadolazak depresivne epizode. U ovom slučaju, kod pacijentice po imenu Sarah, to je bio brzi moždani gama-val registriran mikroelektrodama implantiranim u dijelu mozga nazvanom amigdala. Moždana jezgra amigdala je smještena duboko ispod kore velikog mozga, a za nju je već od ranije bilo poznato da je uključena u procese koji stvaraju, oblikuju i kontroliraju emocije kao više moždane funkcije.

Taj električni obrazac je istraživačima poslužio kao biomarker, svojevrsna signalna alatka kojom su mogli pouzdano definirati dva ključna podatka: kada i u kojoj regiji treba stimulirati Sarin mozak kako bi se prekinule epizode teških simptoma depresije. Poseban problem „zatvaranja strujnog kruga“ bila je činjenica što stimulacija sâme amigdale nije rezultirala željenim smirivanjem simptoma: amigdala jeste bila izvor aferentnog biomarkerskog signala za početak depresivne epizode, ali nije bila eferentni centar koji je kontrolirao jačinu i trajanje depresije.

VC/VS: jezgra pozitivnih emocija

Stoga, premda je biomarkerski signal početka depresivne epizode uvijek registriran u području amigdale, sâm napadaj se smirivao stimulacijom susjednog dijela mozga koji se naziva ventralna kapsula/ventralni striatum (VC/VS), otprije poznatog kao moždana regija odgovorna za stvaranje dobrog raspoloženja i drugih pozitivnih emocija. Kada su istraživači putem eferentnih mikroelektroda usađenih u VC/VS jezgru primijenili mikroelektrične impulse na to moždano područje, Sarino je depresivno raspoloženje gotovo trenutno nestalo. “Kao da sam svijet odjednom ugledala kroz izmijenjeni, bolji objektiv”, opisuje taj trenutak Sarah, koja je zatražila da ju se identificira samo po imenu.

Sarah, pacijentica oboljela od rezistentne depresije, na aparatu kojim se njezina moždana aktivnost mjeri implantiranim uređajem, a zatim se može vidjeti na ekranu računala. Ovaj proces omogućuje njezinim kliničarima da pronađu najučinkovitiju dozu, trajanje i mjesto duboke stimulacije njezinog mozga. Foto: Maurice Ramirez/UCSF 2021
Sarah, pacijentica oboljela od rezistentne depresije, na aparatu kojim se njezina moždana aktivnost mjeri implantiranim uređajem, a zatim se može vidjeti na ekranu računala. Ovaj proces omogućuje njezinim kliničarima da pronađu najučinkovitiju dozu, trajanje i mjesto duboke stimulacije njezinog mozga. Foto: Maurice Ramirez/UCSF 2021

“Morali smo naučiti kako precizno mapirati aferentne i eferentne puteve i potom precizirati mjesta implantiranja mikroelektrodâ u referentne jezgre Sarinog mozga kako bismo zaista poboljšali njezine simptome depresije”, rekla je na brifingu za novinare 30. rujna dr. Katherine Scangos iz UCSF.

Ova mikroneurološka računalna tehnologija, opisana u radu objavljenom 4. listopada u časopisu Nature Medicine, omogućuje znanstvenicima i kliničarima bolje razumijevanje tehnika potrebnih za ultraprecizno otkrivanje, lociranje i mijenjanje viših moždanih aktivnosti u ljudi.

Uređaj kojim je Sarah izliječena od depresije izrađen je „po mjeri“, individualno osmišljen i dizajniran samo za njen mozak. Lokalizacija implantiranih mikroelektroda i postavke softverskog nadzora nad neuroelektričnim biomarkerma možda neće biti učinkovite za liječenje depresije u drugih pacijenata, objašnjava Alik Widge, psihijatar i neuroinženjer sa Sveučilišta Minnesota u Minneapolisu. Ipak, rezultati ovoga istraživanja su “doista značajni”, kaže on, jer nas uče prepoznavanju uzajamnog odnosa moždanih aktivnosti i nastanka simptoma depresije.”

Ultraprecizna neuromedicina

U pokusima koji su prethodili implantaciji mikroelektroda, kada je tijekom mapiranja elektrodom stimulirano pravo mjesto u VC/VS regiji njenog mozga, Sarah bi osjetila „plimni val radosti“, kako ga je sâma opisivala. “Nasmijala sam se naglas”, ispričala je novinarima na pressici. “To je unazad pet godina bilo prvi put da sam se spontano smijala i radovala, a da to nisam glumila kako bih svoju depresiju skrivala pred drugima.”

Nakon uspješnog mapiranja VC/VS regije, neurokirurzi su u lipnju prošle godine u Sarin mozak ugradili uređaj sastavljen od pretprogramiranog mikroprocesora i dva snopa mikroelektroda; aferentni su implantirali u amigdalu, a eferentni u VC/VS jezgru. Znanstvenici su prethodno programirali uređaj da u Sarinoj amigdali detektira kada su gama-signali izraženiji, te da na to reagira eferentnim mikroelektričnim impulsom na njezin VC/VS. Tijekom praćenja rada implantiranog uređaja, utvrđeno da se takav „krug impulsa“ između amigdale i VC/VS jezgre događa čak 300 puta dnevno.

“Razvili smo sustav ultraprecizne neuromedicine koji uspješno kontrolira depresiju otpornu na dosadašnje terapijske pokušaje, identificirajući i modulirajući neuronski krug u mozgu koji je jedinstveno povezan sa simptomima depresije”, rekao je Andrew Krystal, profesor psihijatrije na UCSF.

Tunel bez svjetla na kraju

Na konferenciji za novinare uoči objavljivanja rezultata istraživanja, Sarah je rekla da joj je implantat potpuno promijenio život nakon pet godina intenzivne depresije koja do tada nije reagirala ni na koju kombinaciju lijekova, pa ni na elektrokonvulzivnu terapiju. “Svakoga dana osjećala sam se iscrepljena i obuzeta teškim suicidalnim mislima”, rekla je. “Bila sam u tunelu koji nije imao svjetlo na kraju.”

No, praktički odmah nakon što je implantiran u njezin mozak, uređaj je uzrokovao potpuni nestanak tih simptoma, što do sada neprekidno traje više od godinu dana. Kada implantat detektira neuronsku aktivnost povezanu s iracionalnim mislima koje su prije izazivale depresivnu opsesiju, njegove elektrode isporučuju kratki, korektivni električni impuls i “puf … ciklus prestaje”, kako to opisuje Sarah.

Voltaža i jakost mikroimpulsa su kalibrirane tako da ih Sarah ne osjeti kao bolnu senzaciju, ali ih ipak prepoznaje jer joj izazivaju osjećaj radosti i „nadolaska pozitivne mentalne energije“, kako je to sâma opisala.

Pristup kakav su koristili istraživači s UCSF-a zahtijeva korištenje vrlo sofisticirane tehnologije za detekciju i „pročišćavanje“ aferentnih mikroimpulsa, te složene AI algoritme strojnog učenja za prepoznavanje i ispravan tajming slanja eferentnih impulsa u VC/VS. Uz činjenicu da ugradnja tako složenog sustava zahtijeva i vrlo veliku neurokiruršku vještinu, ta bi ga složenost mogla spriječiti da bude široko primjenjiv u praksi, upozorava Helen Mayberg, neurologinja s medicinskog fakulteta Mount Sinai u New Yorku, čija su ranija istraživanja pomogla u osmišljavanju i usavršavanju tehnika mikroelektrične duboke stimulacije mozga u liječenju poremećaja raspoloženja.

Ipak, dodaje Mayberg, fascinantni rezultati istraživanja koje je izliječilo Sarah od njezine depresije sadrže vrijedne informacije o tome kako depresija zahvaća mozak i kako mikrostimulacija dubokih regija mozga to može promijeniti. Na radost svih.

Glas razuma

Kao i uvijek u znanosti, uz optimizam koji je posljedica uspješnih rezultata, javljaju se i glasovi racionalne skepse. „Iako su rezultati obećavajući, Sarah je tek prva pacijentica u prvom takvom objavljenom ispitivanju“, upozorila je docentica psihijatrije UCSF -a Katherine Scangos. “Još uvijek moramo utvrditi postoje li razlike među pacijentima i moramo vidjeti hoće li se biomarker ili moždani krug nastanka depresije mijenjati s vremenom. O pravom uspjehu možemo govoriti ukoliko nam uspije ponoviti ove rezultate više puta, na različitim pacijentima”, rekla je, i dodala: „Postavljanje implantata ispod lubanje s elektrodama koje se protežu duboko u mozak skup je, invazivan i potencijalno rizičan postupak. Nakon što budemo još bolje razumjeli pojedinosti funkcioniranja moždanih krugova koji leže u osnovi depresije, nadamo se pronalasku neinvazivnih biomarkera koji će se moći koristiti u neinvazivnim tretmanima“.

Doktor Edward Chang, neurokirurg koji je u Sarin mozak ugradio uređaj, rekao je: “Moramo biti svjesni da ovo nije završni dokaz učinkovitosti ovakvog pristupa liječenju depresije. Ovo je zapravo samo jedna demonstracija da implantat djeluje na depresiju u slučaju jedne osobe. Pred nama je još jako puno posla kako bismo potvrdili ove rezultate i vidjeli je li to nešto što će se pokazati kao trajna, pouzdana mogućnost liječenja depresije kod većeg broja pacijenata.”

Igor „Doc“ Berecki je pedijatar-intenzivist na Odjelu intenzivnog liječenja djece Klinike za pedijatriju KBC Osijek. Pobornik teorijske i praktične primjene medicine i znanosti temeljene na dokazima, opušta se upitno ne-stresnim aktivnostima: od pisanja znanstveno-popularnih tekstova i objavljivanja ilustracija u tiskanom izdanju časopisâ BUG, crtkanja računalnih grafika i primijenjenog dizajna, zbrinjavanja pasa i mačaka, fejsbučkog blogiranja o životnim neistinama i medicinskim istinama, sve do kuhanja upitno probavljivih craft-piva i sasvim probavljivih jela, te neprobavljivog sviranja bluesa.