Nobelova nagrada za fiziologiju ili medicinu 2021.

Profesor David Julius, fiziolog s Kalifornijskog sveučilišta u San Franciscu, i prof. Ardem Patapoutian, neuroznanstvenik iz istraživačkog laboratorija Scripps La Jolla dijele ovogodišnju Nobelovu nagradu zbog otkrića i razjašnjavanja fiziološkog funkcioniranja kožnih receptora odgovornih za osjet topline, hladnoće i dodira, što ih čini jednim od dijelova živčanog sustava ključnih za opstanak i evoluciju.

Nagrada, koju je upravo objavila Nobelova skupština na Institutu Karolinska u Stockholmu, vrijedna je 10 milijuna švedskih kruna (skoro milijun eura), koju će dobitnici podijeliti ravnopravno.

Profesor Patrik Ernfors, stručnjak za senzornu biologiju na Institutu Karolinska i član Nobelovog odbora rekao je: “Njihov rad otključao je jednu od tajni prirode.”

Na ljutu ranu ljuta papričica

Naša sposobnost da osjetimo toplinu, hladnoću i dodir ključna je za preživljavanje, jer je temelj interakcije živih bića s okolnim svijetom. Osjet dodira i temperature u svakodnevnom životu praktički uzimamo zdravo za gotovo, no znanstvenici su dugi niz desetljeća pokušavali dešifrirati fiziološke osnove naših osjetila: od toga kako u osjetnim organima (prvenstveno u koži) nastaju živčani impulsi osjeta, preko načina njihovog prenošenja, pa do fizioloških procesa analize i formiranja neuralne definicije onoga što nazivamo percepcijom temperature i pritiska (dodira).

Ovogodišnji dobitnici Nobelove nagrade otkrili su ključne karike koje nedostaju u razumijevanju složene interakcije naših osjetila i okoline

Kako bi identificirao senzore u živčanim završecima kože koji reagira na toplinu, David Julius je upotrijebio kapsaicin, spoj iz ljutih paprika koji izaziva osjet pečenja. Ardem Patapoutian koristio je stanice osjetljive na pritisak kako bi otkrio novu klasu senzora koji reagiraju na mehaničke podražaje u koži i unutarnjim organima. Ova su otkrića pokrenula intenzivne istraživačke aktivnosti koje su dovele do boljeg razumijevanja bioloških mehanizama kojima naš živčani sustav osjeća toplinu, hladnoću i mehaničke podražaje.

Kako doživljavamo svijet?

Jedna od nepoznanica s kojima se znanost oduvijek bavila jeste pitanje kako mi osjećamo svoju okolinu, te kako osjećamo sebe unutar nje. Mehanizmi pomoću kojih funkcioniraju osjetila izazivali su našu znatiželju tisućama godina: kako očima detektiramo svjetlost, kako zvučni valovi utječu na naše unutarnje uho, kako kemijski spojevi stupaju u interakciju s receptorima u nosu i ustima stvarajući osjet mirisa i okusa. Znanost (napose fiziologija i medicina) u velikoj mjeri su do sada uspjele rastumačiti detaljne neurofiziološke mehanizme funkcioniranja četiri „glavna“ osjeta: vida, sluha, okusa i njuha.

No, osim „velike četvorke“ osjetilâ, posjedujemo i druge načine percepcije svijeta oko nas. Zamislite se kako hodate bosi po travnjaku po toplom ljetnom danu: pod nogama možete osjetiti toplinu sunca, povjetarac na koži, mekoću tla, kamenčiće u zemlji i pojedinačne vlati trave; možete osjetiti svoj položaj u prostoru, svoje pokrete i poziciju svojih dijelova tijela u njihovom uzajamnom odnosu. Ti dojmovi o temperaturi, dodiru, poziciji i kretanju bitni su za našu prilagodbu okruženju koje se stalno mijenja.

Još u 17. stoljeću filozof René Descartes pretpostavio je postojanje niti koje povezuju različite dijelove kože s mozgom. Kroz te niti bi npr. stopalo koje dodirne otvoreni plamen slalo mehanički signal u mozak. Tek su kasnija istraživanja otkrila postojanje specijaliziranih osjetnih živčanih stanica, koje se razlikuju od motoričkih, a registriraju promjene u našem okruženju: Joseph Erlanger i Herbert Gasser dobili su Nobelovu nagradu za fiziologiju ili medicinu 1944. godine za otkriće različitih vrsta osjetilnih živčanih vlakana koja reagiraju na različite podražaje, na primjer, u odgovorima na bolan i bezbolan dodir.

To je pokazalo kako postoje živčane stanice koje su visoko specijalizirane za otkrivanje (recepciju) i prijenos (transdukciju) različitih vrsta podražaja, što omogućuje da mozak prepoznaje nijansiranu percepciju naše okoline; na primjer, naša sposobnost da osjetimo razlike u teksturi površina kroz vrhove prstiju ili naša sposobnost da razlikujemo ugodnu toplinu od bolnu vrućine.

Prije otkrića Davida Juliusa i Ardema Patapoutiana, naše razumijevanje načina na koji živčani sustav osjeća i tumači našu okolinu još je sadržavalo temeljno neriješeno pitanje: kako se vanjska temperatura i mehanički podražaji (dodir, pritisak, udarac) pretvaraju u električne impulse u živčanom sustavu?

Toplo, toplije, vruće…

U drugom dijelu 1990-ih, David Julius je analizirao kako kemijski spoj kapsaicin izaziva peckanje koje osjećamo kada dođemo u kontakt s čili papričicama. Već je otprije bilo poznato da kapsaicin aktivira živčane stanice uzrokujući osjećaj „vruće“ boli, no i dalje je postojala neriješena zagonetka: kojim procesima ta kemikalija zapravo „pokreće“ neurološki impuls koji u mozgu završava osjetom pečenja? Julius i njegovi suradnici stvorili su ogromnu datoteku u koju su unijeli milijune fragmenata DNK (gena) povezanih s osjetilnim neuronima koji reagiraju na bol, toplinu i dodir. Pri tom su pretpostavili da će u toj datoteci biti sadržan i gen koji kodira sintezu proteina sposobnog reagirati na kapsaicin.

Potom u laboratorijskim stanicama koje inače ne reagiraju na kapsaicin vršili ekspresiju (aktivaciju) jednog po jednog gena iz te datoteke. Ako vam se čini da taj postupak nalikuje „brute force“ dekripciji nekakvog računalnog passworda – u pravu ste. Nakon višegodišnjih pokušaja, jedan od tih gena je uspio pretvoriti do tada neosjetljive stanice osjetljivima na kapsaicin (slika 2). Daljnjim pokusima otkrili su kako taj „gen za kapsaicin“ kodira sintezu proteina koji je građevni temelj staničnog receptora na neuronu; taj novootkriveni stanični receptor za kapsaicin nazvan je TRPV1.

David Julius koristio je kapsaicin iz čili papričica za identifikaciju TRPV1, ionskog kanala aktiviranog bolnom toplinom. Potom su dentificirani i drugi osjetni ionski kanali, što je omogućilo bolje razumijevanje kako različite temperature mogu izazvati električne signale u živčanom sustavu
David Julius koristio je kapsaicin iz čili papričica za identifikaciju TRPV1, ionskog kanala aktiviranog bolnom toplinom. Potom su dentificirani i drugi osjetni ionski kanali, što je omogućilo bolje razumijevanje kako različite temperature mogu izazvati električne signale u živčanom sustavu

Kada je Julius kasnije istraživao sposobnost tog receptorskog proteina da reagira na toplinu, shvatio je kako je otkrio receptor osjetljiv na toplinu koji se aktivira pri temperaturama koje se percipiraju kao bolne. Receptor je po svojoj građi i funkciji u stvari ionski kanal, prolaz oblikovan poput tunelića kojim između unutrašnjosti stanice i vanjskog okoliša prostruje elektrolitni ioni kada se podražuje receptorsko mjesto kanalića. A svi znamo: grupiranje iona na jednom mjestu stvara razliku potencijala, odnosno – električni napon. I eto strujnog impulsa u živcima!

Otkriće TRPV1 bilo je temelj daljnjim otkrićima ostalih receptora za osjet temperature. Nezavisno jedan od drugoga, David Julius i Ardem Patapoutian su za identifikaciju TRPM8, receptora za hladnoću, koristili kemijsku tvar mentol. Dodatni ionski kanali povezani s TRPV1 i TRPM8 identificirani su i utvrđeno je da se aktiviraju rasponom različitih temperatura.

Otkriće TRPV1 Davida Juliusa omogućilo nam je razumijevanje neurofiziologije procesa kojima razlike u temperaturi mogu izazvati stvaranje električnih signala u živčanom sustavu.

Istraživanja pod dodatnim pritiskom

Dok su se s jedne strane otkrivali genetički i fiziološki mehanizmi odgovorni za osjet temperature, i dalje je bilo nejasno kako se mehanički podražaji iz okoline pretvaraju u naša osjetila dodira i pritiska. Već ranije su otkriveni i definirani mehanički senzori u bakterijama, ali su mehanizmi osjeta dodira u kralježnjaka još uvijek bili nepoznati. Ardem Patapoutian, radeći sa svojim suradnicima u Scripps Research laboratoriju u La Jolli, uspjeli su identificirati in vitro stanice koje su na dodir mikropipetom odavale mjerljivi električni signal.

Slično kao i Julius u istraživanju osjeta temperature, Patapoutian je pretpostavio da mora postojati protein koji gradi receptor za dodir aktiviran mehaničkom silom (receptor za mehanoosjetljivost), te da taj protein mora imati svoj gen koji kodira njegovu sintezu. Tako su u idućem koraku istraživanja identificirana 72 gena-kandidata koji kodiraju moguće receptore. Ti su geni u ispitivanim laboratorijskim stanicama inaktivirani jedan po jedan (i opet – „brute-force“ pristupom) kako bi se definirao gen odgovoran za mehanoosjetljivost u proučavanim stanicama. Nakon napornog pretraživanja, Patapoutian i njegovi suradnici uspjeli su identificirati jedan gen čije je „isključivanje“ činilo stanice neosjetljivima na bockanje mikropipetom.

Patapoutian je koristio kultivirane mehanoosjetljive stanice za identifikaciju ionskog kanala aktiviranog mehaničkom silom. Nakon mukotrpnog rada, Piezo1 je identificiran. Na temelju sličnosti s Piezo1, pronađen je i drugi ionski kanal, Piezo2.
Patapoutian je koristio kultivirane mehanoosjetljive stanice za identifikaciju ionskog kanala aktiviranog mehaničkom silom. Nakon mukotrpnog rada, Piezo1 je identificiran. Na temelju sličnosti s Piezo1, pronađen je i drugi ionski kanal, Piezo2.

Tako je otkriven novi, do tada potpuno nepoznati mehanoosjetljivi ionski kanal koji je dobio ime Piezo1, prema grčkoj riječi za pritisak (í; píesi). Ubrzo potom otkriven je i drugi gen, nazvan Piezo2. Osjetilni (senzorički) neuroni na sebi sadrže visoku razinu Piezo2 kanala, a daljnja su istraživanja potvrdila pretpostavke da su Piezo1 i Piezo2 ionski kanali koji se izravno aktiviraju pritiskom na staničnu membranu.

Patapoutianovo otkriće dovelo je do niza daljnjih istraživanja (kako njegove, tako i drugih skupina znanstvenika), kojima je dokazana ključna uloga Piezo2 ionskog kanala u formiranju osjeta dodira. Štoviše, pokazalo se da Piezo2 igra ključnu ulogu i u važnom osjetu položaja i kretanja tijela, poznatom kao propriocepcija. Štoviše, istraživanjima koja su slijedila pokazalo se kako Piezo1 i Piezo2 kanali reguliraju dodatne važne fiziološke procese vezane uz osjet pritiska (uključujući autonomnu regulaciju krvnog tlaka, disanja i kontrolu pražnjenja mokraćnog mjehura.

Nobel za bol

Revolucionarna otkrića kanala TRPV1, TRPM8 i Piezo kanala ovogodišnjih dobitnika Nobelove nagrade omogućila su nam da shvatimo kako toplina, hladnoća i mehanička sila mogu pokrenuti živčane impulse koji nam omogućuju opažanje i prilagođavanje svijetu oko nas: TRP kanali su ključni za našu sposobnost opažanja temperature, a Piezo2 kanal obdaruje nas osjećajem dodira i sposobnošću da osjetimo položaj i kretanje dijelova tijela. TRP i Piezo kanali također doprinose brojnim dodatnim fiziološkim funkcijama koje ovise o osjetu temperature ili o mehaničkim podražajima.

Brojna sadašnja i buduća istraživanja koja su ukorijenjena u otkrićima zaslužnim za ovogodišnju Nobelovu nagradu usredotočeno su na razjašnjavanje uloge osjetilnih neurona u raznim fiziološkim procesima. Ovo će znanje koristiti za razvoj lijekova i terapija za širok raspon bolesti, uključujući i neke od medicini najinteresantnijih patoloških entiteta kao što je kronična bol.

Igor „Doc“ Berecki je pedijatar-intenzivist na Odjelu intenzivnog liječenja djece Klinike za pedijatriju KBC Osijek. Pobornik teorijske i praktične primjene medicine i znanosti temeljene na dokazima, opušta se upitno ne-stresnim aktivnostima: od pisanja znanstveno-popularnih tekstova i objavljivanja ilustracija u tiskanom izdanju časopisâ BUG, crtkanja računalnih grafika i primijenjenog dizajna, zbrinjavanja pasa i mačaka, fejsbučkog blogiranja o životnim neistinama i medicinskim istinama, sve do kuhanja upitno probavljivih craft-piva i sasvim probavljivih jela, te neprobavljivog sviranja bluesa.