Budućnost alternativne oksigenacije: plućno ili rektalno udisanje tekućine

Jedan od temeljnih postulata fiziologije viših životinjskih vrsta (a time i čovjeka) je grunfovski koncizan i precizan: „Tko diše, živi; tko ne diše, umire“. Disanje je autonomna, refleksna radnja koju naš organizam obavlja sam od sebe, a da ju i ne primjećujemo. Odnosno, nismo svjesni disanja sve dok nam nije uskraćeno, kao što se događa tijekom utapljanja, teških upala pluća, astmatskog napadaja ili gubitka respiracijske površine plućnih alveola u akutnim i kroničnim bolestima dišnog sustava.

Predgovor: ponešto iz fiziologije i patofiziologije fetalnog disanja

Fiziološki gledano, disanje nije samo mehanička radnja ulaska i izlaska zraka u pluća i iz njih; disanje u širem smislu proces je razmjene kisika i ugljičnog dioksida na nekoliko razina: između vanjskog zraka i pluća, između pluća i krvi (eritrocita, odnosno hemoglobina), između krvi i tjelesnih stanica, te naposlijetku i između staničnih organela i biokemijskih molekula koje koriste kisik za vitalne stanične metaboličke procese. Štoviše, jedino životno važno disanje odvija se tijekom metaboličkih ciklusa unutar naših stanica, a sve ostalo (dušnik, pluća, ošit, alveole, srce i krvne žile, eritrociti, hemoglobin…) su samo transportni mehanizmi za dovođenje kisika i odstranjivanje ugljičnog dioksida između atmosferskog zraka i staničnih oksidativnih procesa.

Uostalom, ne treba ići daleko u traženju primjera za to, jer doslovce svatko od nas je prvi dio svojega života disao bez korištenja pluća: prije rođenja disanje smo obavljali kroz posteljicu, svojevrsnu tkivnu „sisaljku“ kojom smo se još kao fetus nalijepili na unutrašnjost maternice i potom putem pupčanih krvnih žila „saugali“ kisik iz majčinog u svoj krvotok. Naravno, ne samo mi, kao ljudski rod, već praktički sve životinje s posteljicom (sisavci).

Dok zlatne ribice veselo dišu na škrge u gornjem sloju tekućine (vodi), laboratorijski štakor mirno udiše PFC tekućinu obogaćenu kisikom u donjem dijelu laboratorijske posude
Dok zlatne ribice veselo dišu na škrge u gornjem sloju tekućine (vodi), laboratorijski štakor mirno udiše PFC tekućinu obogaćenu kisikom u donjem dijelu laboratorijske posude

Pluća fetusa su natopljena plodovom vodom, zgužvana su kao istisnuta spužva, te u respiratornom smislu nepotrebna i neaktivna. Tek s prvim udisajima po rođenju pluća se ispunjavaju zrakom i aktiviraju kao površina za izmjenu plinova. Prateći tu promjenu, djetetova krv se preusmjerava iz pupčanih krvnih žila u plućni krvotok, a pupkovina se prereže i prekida se „parazitiranje“ djeteta na majčinoj maternici.

Ovo vrijedi, naravno, samo ako se porođaj i prvi udisaji djeteta događaju bez komplikacija. No, jedan dio djece koja su rođena prijevremeno (nedonoščad), nakon rođenja nemaju dovoljno razvijena i zrela pluća, te su nespremna za samostalno disanje atmosferskog zraka. Najčešći razlog za to – osim nezrelosti i nerazvijenosti pluća kao organa – je što im nedostaje surfaktant, prirodno stvoreni plućni lipoprotein koji ima svojstvo održavanja površinske napetosti plućnih alveola (na sličan način kako mjehur sapunice zadržava napet, savršeno okrugao oblik) i time sprečava kolaps alveolarnih mjehurića, održavajući nježna novorođenačka pluća elastičnim i raširenim.

Takva djeca liječe se uštrcavanjem malih količina genetičkim inženjeringom proizvedenog surfaktanta izravno u pluća, a potom aktivnom (u pravilu invazivnom) mehaničkom potporom disanju. Prevedeno na razumljiv jezik: nedonošče se intubira i priključuje na respirator. Respiratori koji se koriste u tim slučajevima, osim osiguravanja dotoka kisika stvaraju u dišnim organima i dopunski tlak koji širi alveole i ne dopušta kolaps nježnih dječjih pluća. Upravo ta krhkost tkiva nezrelih pluća jest velik problem, jer tlakovi koje stvara respirator mogu dovesti do akutnih ozljeda ili kroničnih oštećenja dječjih pluća (emfizem, pneumotoraks, bronhopulmonalna displazija – da ih nabrojimo samo nekoliko).

Priča prva: udisanje tekućine putem pluća

Kako bi spriječili ili barem ublažili ove komplikacije, liječnici i znanstvenici koji se bave fiziologijom disanja i kliničkim aspektima nedonešenosti angažirali su se u istraživanjima alternativnih, manje traumatičnih načina za oksigenaciju malenih pacijenata. U više takvih istraživanja i u kliničkoj primjeni promišljanja o fiziološkim implikacijama izmjene plinova u plućima, skupina stručnjaka Nautičkog fakulteta Sveučilišta u Baskiji, oslanjajući se na pionirska istraživanja njemačkih Thomasa Jankea i Katrin Bauer, znanstvenika Sveučilišta Bergakademie Freiberg, razvila je respirator koji za oksigenaciju pluća nedonoščadi umjesto zraka obogaćenog kisikom koristi – tekućinu.

Počevši od postulata da su pluća nedonoščadi donedavno, u svojoj fetalnoj fazi, ionako bila ispunjena tekućinom (plodovom vodom), razrađena je ideja da bi respirator ispunjen tekućinom mogao simulirati fetalno disanje „putem posteljice“. U tom cilju, nakon što su u pretkliničkim pokusima postigli dobre rezultate na mišjim i svinjskim modelima, „tekuće disanje“ je primijenjeno i na pacijentima: pluća nedonoščadi su umjesto zrakom prvo ispunjena perfluorougljičnom tekućinom, a potom je respirator u odgovarajućem ritmu disanja izvlačio i ponovo ubacivao (izmjenjivao) potrebnu količinu te tekućine, reda veličine 10 mililitara po kilogramu djetetove težine.

Na ta početna istraživanja i klinička ispitivanja ubrzo su se nadovezala i istraživanja u drugim laboratorijima i klinikama u svijetu. U istraživačkim laboratorijima Sveučilišne bolnice Cruces u Bilbau,  u životinjskim pokusima s respiratorima ‘napunjenim’ tekućim PFC-om umjesto zraka, rezultati primjene kliničkog tekućeg disanja PFC-om bili su toliko dobri, da su uz odobrenje državne medicinske komisije potom uspješno primijenjeni u više od 80 životno ugrožavajućih situacija kod nedonoščadi. Daljnja istraživanja ipak nisu nastavljena, i to iz vrlo prizemnih razloga: proizvođač PFC-a nije nalazio isplativu ekonomsku računicu za produkciju tako beznačajnih količina kakve su potrebne za malena pluća nedonoščadi.

Pluća nedonoščeta A) tijekom prodisavanja zrakom na respiratoru; B) tijekom prodisavanja tekućim perflubronom, PFOB; C) 48 sati nakon prodisavanja tekućinom
Pluća nedonoščeta A) tijekom prodisavanja zrakom na respiratoru; B) tijekom prodisavanja tekućim perflubronom, PFOB; C) 48 sati nakon prodisavanja tekućinom

No, Dječja bolnica u Philadelphiji je 2017. godine pokrenula projekt pod nazivom Fluid Filled Lung Oxygenation Assistance Trial (FFLOAT), randomiziranu kontroliranu pilot-studiju kojoj je svrha procjena učinkovitosti, sigurnosti i izvedivosti tekućeg disanja u dojenčadi s teškom bronhopulmonalnom displazijom (BPD).  Pod vodstvom dr. Williama Foxa koji je 25 godina istraživanja i kliničkog rada posvetio unapređivanju tehnika za potpomognuto disanje životno ugrožene djece, krenulo se s korištenjem jednog od perfluorougljičnih spojeva, perflubrona (perfluorooktil bromida, PFOB).

Rezultati ovih višegodišnjih istraživanja i kliničke primjene očekuju se u idućim mjesecima i godinama s velikim nestrpljenjem, kao i njihov nastavak i proširenje na druge oblike potencijalnih primjena PFC-a u plućnom disanju.

Priča druga: udisanje tekućine putem rektuma

S druge strane (i to doslovce s druge strane!), poznato je kako neke vodene životinjske vrste, poput morskih krastavaca i nekih riba, mogu preživjeti u vodama s vrlo niskim udjelom kisika jer su sposobne „prebaciti alternativnu sklopku“ s iskorištavanja kisika iz vode: sposobne su disati na rektum. Točnije, završni dijelovi njihovih crijeva sposobni su vršiti izmjenu plinova, što im u kratkom roku može osigurati dodatni kisik u krvotok.

Ali bi li to moglo vrijediti i za druge životinje? Mogu li primjerice sisavci iz svojeg probavnog sustava (točnije – iz crijeva; još točnije – iz debelog crijeva; najtočnije – iz završnog dijela debelog crijeva, rektuma) apsorbirati kisik iz zraka izravno u krvotok? To pitanje je zapalilo maštu nekolicine znanstvenih timova koji se bave fiziologijom disanja. Tako se u središtu studije koju su proveli istraživači s Tokijskog medicinskog i stomatološkog sveučilišta i Dječje bolnice Medicinskog centra u Cincinnatiju našlo pitanje – može li kisik iz rektalnog dijela crijeva sisavaca učinkovito doći do krvotoka?

Strukturne formule najčešće korištenih PFC-spojeva
Strukturne formule najčešće korištenih PFC-spojeva

“Rektum ima gustu mrežu finih krvnih žila tik ispod površine svoje sluznice, što je poznato i iz činjenice da se brojni lijekovi primijenjeni u rektum lako apsorbiraju u krvotok: sjetimo se samo supozitorija, rektalnih čepića”, kaže Ryo Okabe, voditelj istraživanja. „To nas je nagnalo da se zapitamo: može li se i kisik na isti način dopremiti u krvotok. Upotrijebili smo eksperimentalne modele zatajenja dišnog sustava kod miševa, svinja i štakora kako bismo isprobali dvije metode: unošenje plinovitog kisika u rektum i ulijevanje tekućine bogate kisikom“. Naravno – istim putem.

U prvim testovima primjene „zračne klizme“, tj. upuhivanja plinovitog kisika u rektume (za početak, miševima, štakorima i svinjama) ubrzo su pristigli rezultati koji su na zadovoljstvo svih aktera (osim, vjerojatno, navedenih pokusnih životinja) pokazali da su takve životinje u okruženju s niskim postotkom kisika preživljavale znatno dulje od životinja kojima rektumi nisu bili napumpani kisikom. Konkretno, u komori ispunjenoj zrakom koji je sadržavao samo 10% normalne koncentracije kisika, kompletan 50-minutni test preživjelo je 75% pokusnih životinja čiji rektumi su „udisali“ 100%-tni kisik, za razliku od kontrolne skupine u kojoj je medijan preživljavanja iznosio 11 minuta.

Veliki nedostatak rektalne primjene plinovitih klizmi kisika je to što površina sluznice crijeva treba biti prethodno podvrgnuta abraziji, dakle doslovce oštećena i raskrvarena, kako bi se olakšala apsorpcija kisika u krvotok. Bez abrazije, kod miševa koji su primali rektalni tretman kisikom opaženo je tek osrednje vrijeme preživljavanja u okruženju s niskim udjelom kisika (medijan: 18 minuta), što i nije značajno duže preživljavanje od napaćenih miševa koji su samo ugušeni u atmosferi s premalo kisika, bez prethodne abrazije crijeva i napuhavanja rektuma kisikom.

Samo ta činjenica (da bez abrazije crijeva nema ni disanja na rektum) posve je dovoljna da tako agresivna tehnika nikad nađe kliničku ni praktičnu primjenu: čak i bezgranična ronilačka strast za disanjem pod vodom ima svoje granice. Zato su se istraživači okrenuli prema drugim, manje krvavim opcijama: dosjetili su se perfluorougljikâ, čarobnih tekućina koje prenose kisik. U širokoj lepezi spojeva iz te skupine izbor je pao na perfluorodekalin (PFD). Primijenili ga u obliku tekuće klizme, izravno u mišji rektum. Tekuća klizma PFD-a obogaćenog kisikom ne zahtijeva prethodnu abraziju crijeva; štoviše, PFD se već otprije koristi u medicinske svrhe za ubrzavanje zacjeljivanja rana i dulje očuvanje slabije prokrvljenih tkiva i organa.

Ako je "The Scientist Magazine" ovakvom ilustracijom popratio tekst o rektalnoj primjeni PFC-a, zašto ne bi i BUG?
Ako je “The Scientist Magazine” ovakvom ilustracijom popratio tekst o rektalnoj primjeni PFC-a, zašto ne bi i BUG?

Životinje s rektumima napunjenim PFD-om su zatim testirane u istoj onoj komori s razinom kisika od  10% uobičajene atmosfere. Rezultati su bili bolji od očekivanih: miševi su preživljavali četverostruko duže vremena od kontrolne skupine, a njihovim daljnjim praćenjem pokazalo se kako u cirkulaciji i stanicama vitalnih organa (srca, mozga) imaju značajno visoke koncentracije kisika. Ukratko, miševi s PFD klizmama nisu ugibali ni tijekom hipoksije koja je trajala duže od sat vremena.

U sljedećem testu, istraživački tim je umjesto na miševima ponovio postupak s PFD klizmom i hipoksijskom komorom, ovoga puta na svinjama. Rezultati su bili jednaki: rektalna infuzija kisika poboljšala je razinu kisika u krvi, te je poništila sve simptome hipoksije, uključujući cijanozu (plavkastu boju kože) i te funkcionalne testove srca i neurološkog sustava (mozga) pokusnih svinja.

Quo vadis, rektalna PFC klizmo?

Ovakvi rezultati na laboratorijskim životinjama ohrabrili su znanstvenike da primjenu PFD-a u rektalnim klizmama proglase potencijalnim alternativnim tretmanom za pacijente koji boluju od respiratornog zatajenja.

Svinje mogu disati rektumom pomoću PFC klizme. A ljudi?
Svinje mogu disati rektumom pomoću PFC klizme. A ljudi?

Kao liječnik-intenzivist, prvo pitanje koje sam samome sebi postavio čitajući rezultate ovih pokusa i optimistične prognoze autora istraživanja bilo je: „Zašto bi takav ‘zaobilazni’ rektalni put opskrbe kisikom ikada bio potreban, ako već imamo sofisticirane respiratore koji su ‘izravniji’ i fiziološki prirodniji za tu svrhu?“.

U intervjuu kojega je povodom objavljivanja rezultata dao Takanori Takebe, jedan od autora istraživanja, našao sam i odgovor na to. “Razina arterijske oksigenacije koju pruža rektalni ventilacijski sustav, ako se prilagodi ljudskoj primjeni, vjerojatno bi bila posve dovoljna za očuvanje života pacijenata s ozbiljnim respiratornim zatajenjem, jer se njome potencijalno može osigurati oksigenaciju koja spašava život“ – tvrdi Takebe, te nastavlja: „Mada prije početka primjene na ljudima treba temeljito procijeniti moguće nuspojave i sigurnost ove metode, naš pristup može ponuditi novu paradigmu za podršku kritično bolesnim pacijentima s respiratornim zatajenjem.”

Ed Harris u sci-fi klasiku "The Abyss" udiše tekućinu: koliko smo realno (i rektalno) blizu praktičkoj primjeni te tehnologije?
Ed Harris u sci-fi klasiku “The Abyss” udiše tekućinu: koliko smo realno (i rektalno) blizu praktičkoj primjeni te tehnologije?

Nadalje, kaže kako bi se sustav zbog svoje tehničke jednostavnosti mogao koristiti kao ‘prva pomoć’ u nuždi, u situacijama kada respiratori nisu dostupni ili su pacijentova pluća pretrpjela takva oštećenja da se putem klasičnog respiratora ne može osigurati dovoljna plućna oksigencija. U tim slučajevima, rektalna infuzija kisika otopljenog u tekućini mogla bi spriječiti nastanak hipoksije dovoljno dugo dok se ne uspiju osigurati i primijeniti drugi tretmani kao što je primjerice ECMO (izvantjelesna membranska oksigenacija).

Zaključno, izgleda da bi se moglo zaista dogoditi – ukoliko se plućna i/ili rektalna primjena tekućih spojeva koji su bogati nosači kisika i izmjenjivači respiratornih plinova pokaže toliko učinkovitom i praktički uporabljivom kako se sada čini iz preliminarnih pokusa na životinjama – da će donedavne znanstvenofantastične maštarije o roniocima i astronautima koji dišu tekućinu umjesto zraka, kao i klinička primjena takvih oksigenacijskih sustava u liječenju teških respiratornih zatajenja, u ne tako dalekoj budućnosti prestati biti mašta i postati primjenjivi u stvarnosti.

Igor „Doc“ Berecki je pedijatar-intenzivist na Odjelu intenzivnog liječenja djece Klinike za pedijatriju KBC Osijek. Pobornik teorijske i praktične primjene medicine i znanosti temeljene na dokazima, opušta se upitno ne-stresnim aktivnostima: od pisanja znanstveno-popularnih tekstova i objavljivanja ilustracija u tiskanom izdanju časopisâ BUG, crtkanja računalnih grafika i primijenjenog dizajna, zbrinjavanja pasa i mačaka, fejsbučkog blogiranja o životnim neistinama i medicinskim istinama, sve do kuhanja upitno probavljivih craft-piva i sasvim probavljivih jela, te neprobavljivog sviranja bluesa.